История школы начинается с 1921 года. В центральной части города, на пересечении улиц Ленина и Ворошилова, где в настоящее время находится МБОУ «Тотемская СОШ № 3», в 1920-1921 учебном году была открыта опытно-показательная школа имени Анатолия Васильевича Луначарского. В этом здании размещались старшие классы (5-9), вторая ступень, а первая располагалась в бывшей учительской семинарии. Первым директором школы был Котов Иван Михайлович (1921-1930).
В 1931 году опытно-показательная школа была преобразована в ШКМ (школу крестьянской, а затем колхозной молодежи).
С 1937-1938 учебного года школа получила статус семилетней, а с 1940-1941 стала под номером 1, так как в городе появилась 2-я семилетняя школа, что было вызвано большим притоком эвакуированных жителей с западных районов страны в связи с началом Великой Отечественной войны.
В годы войны школа переживала большие трудности: переполненные классы, отсутствие учебников, тетрадей (писали на газетах, старых книгах, использовали грифельные доски), было холодно. Учителя Людсков Борис Валерьянович, Соболев Александр Федорович, Перов Валериан Григорьевич ушли на фронт.
Послевоенное время не принесло облегчения: ученики вместе с учителями после уроков заготовляли дрова для отопления школы, собирали колоски на колхозных полях, жали полегшие зерновые культуры.
Школу тех лет невозможно представить без пионерских сборов, стенгазет, школьных спектаклей, литературно-музыкальных композиций. Ставились спектакли по сказкам «Двенадцать месяцев», «Снежная королева», «Город мастеров», по классическим произведениям Н.В. Гоголя, Н.А. Некрасова.
Школьные традиции 40-50-х годов сохранились и в 60-е годы. С приходом музыкального руководителя Попова Игоря Александровича вся школа «запела». Школьный хор (150 человек) с трудом вмещался на сцене. Учительский танцевальный коллектив подготовил кубанскую пляску, которая не сходила со сцены 10 лет. Одних мужчин в коллективе 60-х работало 13 человек.
Решением Тотемского райисполкома в 1967 году образовательное учреждение получило статус средней школы № 2.
Начало 70-х годов прошлого века было ознаменовано созданием кабинетной системы: был принят закон «О всеобщем образовании». В 1969 г. директором школы становится Борис Павлович Федотовский.
В 1977 году вторая школа переехала во вновь выстроенное здание на ул. Осипенко, д. 5. Во второй половине 70-х, начале 80-х годов обучение носило профессиональную направленность. Школа наряду с аттестатом о среднем образовании выпускникам давала подготовку по специальностям: портниха легкого женского платья, мастер машинного доения, тракторист, механизатор сельского хозяйства.
Большое значение в воспитательном процессе играли группы продленного дня. Их было в начале 80-х - 12. Педагогический коллектив работал под девизом: «Школа без второгодников». Нравственное воспитание проводилось через тимуровское движение в зоне пионерского действия. Школьники принимали активное участие во всесоюзных пионерских акциях по сбору металлолома, макулатуры, «Зернышко», «Лечебное лукошко».
В конце 80-х годов педагогический коллектив поставил цель – развивать природные задатки каждого ребенка через систему внеклассной работы. В 1990 году приказом от 07.06.1990г. № 145/110 «О создании школы-комплекса эстетического воспитания в г. Тотьме» в образовательном учреждении совместно с детской музыкальной школой открыто эстетическое отделение с углубленным изучением предметов художественно-эстетического цикла: хореографии, музыки, ИЗО, народных промыслов, фольклора.
С 1994 по 2002 год школа имела статус областной экспериментальной площадки (научный руководитель - В.В. Судаков) по созданию русской национальной школы. На базе учреждения в 1994 году работала выездная коллегия Управления образования Вологодской области, в 1996 году проходила областная педагогическая конференция «Школа с углубленным изучением русской культуры». В течение ряда лет делегации педагогов большинства районов области изучали опыт Тотемской средней школы № 2 по авторским программам эстетического и нравственного цикла. Постановлением Всероссийского организационного комитета учреждению было присвоено звание «Школа года – 96».
В 2006 году образовательное учреждение получило грант 1млн. рублей в рамках приоритетного национального проекта «Лучшие школы России», директором школы в это время (с 2004 г.) была Любовь Николаевна Соболева, «Заслуженный учитель Российской Федерации».
Под руководством Любови Николаевны школа стала базовой школой Тотемского района (приказ Департамента образования от 19.06.2008г. № 1727), в учреждении созданы условия для обучения детей-инвалидов и детей с особыми образовательными потребностями (ОВЗ) по программе «Доступная среда» (2012 г.), в том числе и для дистанционного обучения. Школа стала ресурсным центром дистанционного обучения для детей из малокомплектных школ. С 1 сентября 2014 года МБОУ «Тотемская СОШ №2» осуществляла региональный пилотный проект по реализации ФГОС ООО в 5-х классах.
В 2015 году директором школы становится Надежда Владимировна Шмыкова, «Почетный работник общего образования Российской Федерации». Школа вновь становится базовой общеобразовательной организацией Департамента образования Вологодской области (приказ Департамента образования Вологодской области от 18.11.2015г. № 2998), одним из критериев включения в региональный перечень базовых организаций является обеспечение сопровождения реализации федеральных государственных образовательных стандартов (ФГОС ОО) в Тотемском районе. В 2015 году МБОУ «Тотемская СОШ №2» вошла в рейтинг «ТОП-30 лучших образовательных организаций Вологодской области 2015», школа дважды вошла в национальный реестр «Ведущие образовательные учреждения России» (2015г., 2020г.)
С 2017 года в школе функционирует информационно-библиотечный центр (ИБЦ). На базе ИБЦ работает научное общество обучающихся «НОУ-ХАУ», проводится научно-практическая конференция «Эврика», издается газета «Будни бобров». Ежегодно обучающиеся школы не только являются победителями муниципального этапа краеведческой олимпиады «Первое открытие», «Первые шаги в науку» и «Мир через культуру», но и призерами регионального этапа этих олимпиад.
Более 30 лет в школе существует историко - революционный музей «Память», который проводит большую работу по патриотическому воспитанию школьников, в 2019 году экспозиции музея завоевали 1 место в областном конкурсе школьных музеев в номинации «Лучшее представление музея».
1 сентября 2020 г. в школе открылся Центр цифрового и гуманитарного профилей «Точка роста» в рамках реализации федерального проекта «Современная школа» (национальный проект «Образование»). Приоритетная цель работы центра «Точка роста» – повысить качество образования школьников, проживающих в небольших населенных пунктах и малых городах. В Центре образования «Точка роста» школьники осваивают технологию, информатику и ОБЖ на обновленном оборудовании и по новым методикам, а после уроков получают возможность посещать занятия цифрового и технического профилей (робототехника, цифровая фотография, програмирование, VR-технологии), учиться играть в шахматы и вести медиапроекты.
МБОУ «Тотемская СОШ №2» с 2016 г. является районным ресурсным центром реализации ФГОС ОО, в рамках которого работают методические ресурсные площадки для педагогов Тотемского района. В феврале 2019 года в школе состоялась межрайонная педагогическая конференция «Оценочная деятельность в условиях ФГОС ООО», в ней приняли участие 120 учителей из Тотемского, Тарногского, Бабушкинского, Нюксенского, Кичменгско-Городецкого районов. С 2022 года школа является муниципальной базовой площадкой педагогов Тотемского района по формированию у школьников функциональной грамотности.
Самое главное достижение и гордость школы – это её ученики. Обучающиеся МБОУ «Тотемская СОШ №2» активно участвуют в различных научных конференциях, предметных олимпиадах, конкурсах, соревнованиях, ежегодно у школы есть медалисты. Отличительной особенностью школы традиционно является дополнительное образование, в образовательной организации созданы все условия для работы с одаренными, талантливыми детьми: спортивные секции, студии технической направленности (на базе центра «Точки роста»), школьные хоры, 6 хореографических коллективов. Танцевальный коллектив «Грация» (3 возрастные группы) ежегодно побеждает в танцевальных конкурсах разного уровня, в том числе и международных. Школа является лидером Тотемского района в олимпиадном движении по числу победителей и призеров муниципального этапа Всероссийской олимпиады школьников.
В 2021 году школа отметила свой 100- летний Юбилей.